南京医科大学胡志斌团队发现，母亲孕期缺乏胆固醇，后代先天性心脏病风险升高

先天性心脏病（CHD）是最常见的出生缺陷，也是全球围产期和婴儿死亡的主要原因，它是一组在胎儿发育期间形成的心脏和大血管结构缺陷。虽然一部分先天性心脏病可归因于特征明确的基因突变，但仍有很大一部分先天性心脏病无法解释，这表明在妊娠期间遗传易感性和环境因素之间存在复杂的相互作用。

近年来，子宫内代谢环境对胚胎发育的影响作用受到了极大关注。代谢产物（包括脂质、氨基酸、核苷酸等）不再仅仅被视为能量来源，还被视为调节关键发育过程（例如细胞增殖、分化和谱系特化）的重要信号分子。

在这些代谢物中，胆固醇是细胞膜的关键成分和结构成分，它控制着膜的完整性和流动性，是类固醇激素和胆汁酸的前体物质，也是发育信号通路的重要调节剂，胆固醇稳态的破坏可能扰乱包括心脏发育在内的基本发育程序。然而，母体胆固醇缺乏与后代先天性心脏病（CHD）风险之间的关系，尚未完全明了。

2025 年 11 月 12 日，南京医科大学胡志斌教授、沈洪兵院士等在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊发表了题为：Maternal cholesterol deficiency predisposes congenital heart defects risk 的研究论文。

该研究表明，母亲妊娠期胆固醇水平低，通过抑制 Hh 信号转导，增加子代患先天性心脏病的风险，而妊娠期补充胆固醇，可能是降低子代先天性心脏病患病风险的有效策略。

在这项最新研究中，研究团队在一项包含 5041 个家系三元组（由父母和一个子代组成的遗传学研究单位）的出生队列研究中，研究团队发现，母体低胆固醇水平与子代先天性心脏病（CHD）风险显著相关，其中妊娠中期和晚期低胆固醇水平的关联性尤为显著。

为了验证上述关联，研究团队使用降胆固醇药物依折麦布（ezetimibe）或阿托伐他汀（atorvastatin）处理孕鼠，结果显示，两种干预均导致子代先天性心脏病发生率显著升高。

为了进一步确定将胆固醇合成与先天性心脏病联系起来的致病突变，以进一步构建遗传小鼠模型，研究团队对出生队列中的 103 例先天性心脏病患儿进行了全基因组测序。结果发现了 CYP51A1 基因中的一处功能突变——CYP51A1（c.1147 A>G），突变导致该蛋白的第 383 位氨基酸从异亮氨酸（Ile）变为缬氨酸（Val）。

在此基础上，研究团队构建了 Cyp51I383V 基因敲入小鼠模型，结果显示，该突变通过破坏胆固醇合成导致 Hedgehog（Hh）信号转导受损，进而引发先天性心脏病（CHD）。最具启示性的是，通过饮食干预增加胆固醇的摄入，可显著降低 Cyp51I383V 突变母鼠的子代患先天性心脏病的风险。

总的来说，该研究表明，母亲妊娠期低胆固醇通过抑制 Hh 信号转导增加子代患先天性心脏病的风险，而妊娠期补充胆固醇，可能是降低子代先天性心脏病患病风险的有效策略。